Małgorzata Wilczyńska

Funkcja i patologia gruczołu tarczycy w ciąży z uwzględnieniem postępowania terapeutycznego

W świetle obecnych badań sama ciąża ma wpływ na funkcję tarczycy ciężarnej. Na początku ciąży wysoki poziom hCG sprzyja powstawaniu przejściowej tyreotoksykozy. Następnie wzmożona synteza estrogenów i wysoki poziom białek wiążących tyreoglobulinę zwiększa wydzielanie TSH, co sprzyja powstawaniu wola tarczycy. Patologiczna funkcja tarczycy ciężarnej zarówno nad-, jak i niedoczynność tego gruczołu ma niekorzystny wpływ na matkę i płód. Stan ten jest przyczyną wzrostu śmiertelności okołoporodowej, wad wrodzonych, niskiej wagi urodzeniowej, może też spowodować tyreotoksykozę płodu. Niedoczynność tarczycy u matki hamuje prawidłowy rozwój centralnego układu nerwowego u płodu.

Słowa kluczowe: hormony tarczycy, ciąża

Biologicznie aktywnymi hormonami tarczycy są: L-tyroksyna (T4) lub 3,5,31,51-czterojodo-L-tyronina i trójodotyronina (T3) czyli 3,5,31-trójjodo-L-tyronina. Przy prawidłowym stężeniu śródkomórkowym T3 i T4 głównym aktywnym hormonem w zakresie tkanek docelowych jest T3. Zasadniczym prohormonem, aktywowanym w wielu narządach jest T3. Receptor jądrowy T3 należy do grupy receptorów sterydowych. Istnieją także dwa odrębne geny dla kilku izoform receptora T3.

Hormony tarczycy są magazynowane w postaci tyreoglobuliny w pęcherzykach tarczycy jako białko koloidowe. Poprzez proteolizę tyreoglobulina może ulec rozpadowi, wydzielając T3 i T4. W trakcie tego procesu pewna ilość T4 może ulec dejodyzacji do T3, jednak większość jodowanej tyrozyny jest uwalniana z tyreoglobuliny w postaci T3 i T4, a proces dejodyzacji przebiega w tyreocytach, jod natomiast jest odzyskiwany do dalszego procesu jodowania.

Wszystkie procesy biosyntezy, jak również wzrost komórki tarczycy są stymulowane przez TSH - hormon tyreotropowy przedniego płata przysadki mózgowej. Działa on przez receptor powierzchniowy, który jest homologiczny do receptora hormonu luteinizującego (LH) i ludzkiej choriogonadotropiny (hCG) przy udziale cyklazy adenylowej.

W surowicy T3 i T4 są związane z białkami, głównie globuliną wiążącą tyroksynę - TBG oraz transtyretyną - poprzednio nazywaną proalbuminą. Mniej aniżeli 0,05% T3 w surowicy i mniej aniżeli 0,5% T4 w surowicy pozostają wolne, tj. nie związane z białkami i tylko te wolne frakcje T3 i T4 wywierają swój metaboliczny wpływ na komórki i tkanki docelowe.

Jedynym źródłem T4 jest tarczyca. Około 20% T3 w krążeniu pochodzi z samej tkanki tarczycowej. Cała reszta powstaje w tkankach pozatarczycowych drogą dejodyzacji T4. Proces dejodyzacji T4 do T3 odbywa się w wielu narządach, m.in. w wątrobie, nerkach, przysadce mózgowej. Istnieją dwa potencjalne źródła śródkomórkowego T3: T3 zawarte w surowicy i T3 produkowane miejscowo w niektórych narządach, takich jak serce i mięśnie szkieletowe. T3 w surowicy pozostaje nadal głównym źródłem śródkomórkowego T3.

Proces dejodyzacji T4 do T3 jest hamowany przez niektóre leki, np. glukokortykoidy. Ma on także miejsce w okresie okołooperacyjnym. Ta zredukowana ilość T3 bywa nazywana "zespołem niskiego T3". T4 jest również poddawany procesowi dejodyzacji do biologicznie nieczynnego izomeru zwanego "rewers T3". Obie formy: T3 i "rewers T3" podlegają procesowi dejodyzacji do dwu- i monojodotyroniny.

Oś regulacyjna hormonów tarczycy odbywa się poprzez wydzielanie TSH z przedniego płata przysadki mózgowej - hormony tarczycy hamują wydzielanie TSH na zasadzie klasycznego sprzężenia zwrotnego. Regulacja wydzielania TSH stymulowana jest przez TRH. Somatostatyna, dopamina, uwalniane z podwzgórza oraz glukokortykoidy egzo- i endogenne hamują wydzielanie TSH [26].


Zmiany w gospodarce hormonalnej podczas ciąży fizjologicznej

Oś podwzgórzowo-przysadkowa podczas ciąży fizjologicznej funkcjonuje prawidłowo. W pierwszym trymestrze obserwuje się łagodny przejściowy spadek stężenia TSH w surowicy [20, 22]. Jest to wynikiem kompensacji łagodnego działania tyreotropowego hCG, występującego w tym okresie w wysokim stężeniu w surowicy krwi. Odpowiedź TSH na stymulację egzogennym TRH pozostaje w granicach normy, może jednak wywoływać niewielkie zwyżki TSH [29].

W okresie ciąży wzrasta znacznie wydalanie jodków z moczem, wraz ze wzrostem filtracji kłębkowej. W rejonach niedoboru jodu (Polska) w następstwie jego utraty drogami moczowymi może dojść do rozwoju wola [20] na podłożu zwiększonego zapotrzebowania na jod. Podczas ciąży dwukrotnie wzrasta poziom krążącego TBG - głównego białka wiążącego hormony tarczycy [20]. Wzrost ten obserwuje się w pierwszych 20 tygodniach ciąży. Jest on spowodowany znacznym wzrostem poziomu estrogenów, które wydłużają półokres rozpadu białek. Następstwem wzrostu TBG jest całkowity wzrost poziomu T3 i T4 w surowicy krwi, średnio o 30% w pierwszym trymestrze i aż 50-60% w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Spada zatem poziom wolnych hormonów tarczycy, co powoduje wzrost poziomu TSH. Ten podwyższony poziom TSH powoduje z kolei wzrost wydzielania T3 i T4 z tarczycy aż do momentu pełnej normalizacji stężenia wolnych T3 i T4 w surowicy krwi. Na obszarach niedoboru jodu w okresie wczesnej ciąży obserwuje się wzrost wydzielniczej aktywności tarczycy [20]. Wiele kobiet z niedoczynnością tarczycy, które pobierają T4 wymagają podawania zwiększonej dawki tego hormonu podczas ciąży [26]. Średnie wartości wolnych T3 i T4 podczas ciąży mogą pozostać nie zmienione, nieznacznie podwyższone lub nieznacznie obniżone [4, 5, 20, 22, 39]. Bywają też przypadki kobiet ciężarnych, u których wartości hormonów tarczycy przekraczają poziomy prawidłowe w obu kierunkach, bez cech chorób tarczycy. Kobietom ciężarnym z obszarów niedoboru jodu zaleca się pobieranie 200 mg jodidu dziennie, dodatkowo 100 mg tyroksyny w sytuacji obecności wola przed ciążą.


Łożysko a gospodarka hormonami tarczycy.

Strukturalne podobieństwo hCG do TSH powoduje, że hCG może wiązać się z receptorem dla TSH i zyskiwać wówczas własną aktywność tyreotropową [34]. Dotychczasowe badania wskazują, że hCG ma zasadnicze znaczenie w aktywności tyreotropowej we wczesnej ciąży, co powoduje zwiększenie rozmiarów tarczycy u matki [20]. Bardzo wysoki poziom hCG w chorobie trofoblastu może powodować nadczynność tarczycy. Nie ma dowodów na istnienie innych łożyskowych czynników tyreotropowych poza hCG. Ludzkie łożysko ma immunoreaktywność podobną do TRH, nie jest jednak jasne, czy ten proces posiada znaczenie fizjologiczne. Łożysko stanowi barierę pomiędzy matczyną osią podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycową i tą samą osią u płodu [44]. T3, T4 i TSH przechodzą słabo przez łożysko. U płodów z całkowitym wrodzonym brakiem tarczycy, ilość T4, która przechodzi przez łożysko w odpowiednim czasie, wystarcza jedynie by utrzymać poziom T4 w surowicy pępowinowej na poziomie połowy prawidłowych wartości [50], ta ilość zwykle wystarcza do zapewnienia prawidłowego rozwoju centralnego układu nerwowego u płodu, jednak nie zapewnia prawidłowego rozwoju kośćca. Gdy ciężarnym kobietom podaje się egzogenne T3 i T4, dawki potrzebne do utrzymania fizjologicznie istotnych wartości tych hormonów u płodu są równoważne z 4-10 krotnymi ilościami produkowanymi dziennie [14, 43].

Enzym łożyska, dejodynaza jodotyroniny typu III, inaktywuje T4 poprzez konwersję do rewers T3, a także inaktywuje T3 przez konwersję do dwujodotyroniny [44]. Enzym ten stanowi prawdopodobnie główną barierę w przejściu T3 i T4 przez łożysko.

To zjawisko pewnego "oddzielenia" matczynej i płodowej gospodarki hormonami tarczycy ma istotne implikacje. Po pierwsze - nadmiar lub niedobór hormonów tarczycy u matki ma niewielki wpływ na stan tarczycy płodu. Po drugie - niedobór hormonów tarczycy u płodu nie może być wyrównany przez podanie hormonów tarczycy matce, bez wywołania u niej tyreotoksykozy. Komórki ludzkiego łożyska posiadają inną dejodynazę tyroniny, oznaczonej jako typ II, która aktywuje T4 poprzez konwersję do T3 [24]. Obecność tego enzymu wskazuje, że łożysko samo jest narządem docelowym dla hormonów tarczycy.

Regulacja czynności tarczycy w ciąży jest spowodowana kilkoma czynnikami. Bezpośrednie stymulujące działanie wywiera gonadotropina kosmówkowa - hCG, która powoduje rozrost tkanki tarczycowej.

Estrogeny poprzez wpływ na produkcję białek wiążących [TBG], powodują zwiększenie ich syntezy, co doprowadza do obniżenia poziomu wolnych hormonów, szczególnie T4. Następstwem tego jest podwyższenie poziomu TSH, co prowadzi do rozrostu tarczycy. Zwiększenie diurezy przez nerki jest także przyczyną zwiększonej utraty jodu. Fizjologicznie powiększenie tarczycy o około 10% w ciąży jest wywołane licznymi czynnikami wzrostowymi. Jednak w przypadku braku odpowiedniej substytucji jodowej, tarczyca może powiększyć się nawet o 30%. Gdy ciężarna otrzymuje 100 mg jodu, to tarczyca powiększa się o ok. 10%.

Profilaktyka jodowa nie zawsze jest możliwa, szczególnie wówczas, gdy ciężarna ma autonomiczny guz tarczycy, który w sytuacji normalnej podaży jodu nie wykazuje cech aktywności, jednak w warunkach podania jodu może dojść do uaktywnienia czynności tarczycy i podaż 200 mg jodu może spowodować hipertyreozę.

Profilaktyka jest także niemożliwa w sytuacji choroby autoimmunologicznej tarczycy, wówczas podanie jodu może uczynnić proces autoimmunologiczny. Podaż 200 mg jodu zdrowej ciężarnej normalizuje funkcję tarczycy, zapobiega wolotwórczemu działaniu ciąży. Przy dodatkowo istniejącym wolu tarczycy należy podać 200 mg jodu oraz 100 mg tyroksyny.

Przez łożysko przechodzi jod, TRH, leki przeciwtarczycowe, przeciwciała stymulujące i hamujące rozrost tarczycy, natomiast T3 i T4 przechodzą przez barierę łożyskową w bardzo małym stopniu, a TSH nie przechodzi przez łożysko wcale. Leki przeciwtarczycowe przechodząc przez łożysko blokują syntezę hormonów tarczycy u matki i u dziecka, mogą zatem spowodować zahamowanie rozwoju tarczycy, co wyraża się nierzadko kompensacyjnym wolem tarczycy. Przeciwciała przechodzące od matki do płodu przez łożysko, mogą spowodować wewnątrzłonową nadczynność tarczycy u płodu. Wówczas konieczna jest ingerencja tyreostatyków.

Hormony tarczycy są niezbędne do rozwoju centralnego układu nerwowego i układu kostnego u płodu. Gdy dziecko rodzi się z dyzgenezją tarczycy, wówczas część hormonów T3 i T4 jest przekazywane od matki drogą łożyska. Wtedy to cała ilość hormonów tarczycy jest zużyta na rozwój centralnego układu nerwowego. Dziecko ma szansę urodzić się z prawidłowo rozwiniętym CUN, ale bez dojrzałości układu kostnego, gdyż hormony tarczycy są przede wszystkim wykorzystane do budowy CUN.

Gdy matka ma cechy hipotyreozy, dziecko rodzi się jako kretyn z cechami eutyreozy. Tarczyca płodu zaczyna funkcjonować dopiero od trzeciego miesiąca ciąży, wówczas prawidłowo rozwija się układ kostny, jednak dziecko rodzi się z niedorozwojem centralnego układu nerwowego, gdy w czasie pierwszych 3 miesięcy życia łonowego brakuje hormonów tarczycy, przekazywanych przez łożysko od matki. Tyroksyna przekazana od matki przez łożysko zapewni prawidłowy rozwój mózgu płodu, także u płodu z agenezją tarczycy.

Stężenie TSH w pierwszym trymestrze ciąży jest niższe od 0,2 mU/l. Jeśli w tym okresie jest niewykrywalne - świadczy to o przejściowej tyreotoksykozie (1% ciąż). Ciąża charakteryzuje się wówczas uporczywymi wymiotami. Stwierdza się wysokie stężenie hCG, co wynika to ze zwiększonej masy trofoblastu - zwiększonej produkcji hCG. Nie stwierdza się jednak wpływu na przebieg i czas trwania ciąży, rozwój płodu i wagę urodzeniową. Istotną zatem przyczyną wzrostu nasilenia samoistnych poronień w przypadkach, gdy ciąża jest powikłana nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy może być dysfunkcja łożyska wywołana nadmiarem lub niedoborem hormonów tarczycy.

Prawdopodobny wpływ łożyska na hormony tarczycy odbywa się poprzez laktogen łożyskowy HPL, gdyż w modelach doświadczalnych gen ludzkiego laktogenu łożyskowego jest wrażliwy na hormony tarczycy [49]. Kobiety obarczone autoimmunologicznymi chorobami tarczycy czasami posiadają krążące autoprzeciwciała przeciwko receptorowi TSH, które mogą zarówno pobudzać tarczycę, jak np. w chorobie Graves-Basedova, lub też hamować jej funkcję, jak ma to miejsce w chorobie Hashimoto. Opisane są rzadkie przypadki, w których wysoki poziom matczynych przeciwciał przeciwko receptorowi TSH matki przechodzi przez łożysko i pobudza lub też hamuje wydzielanie hormonów przez tarczycę płodu.

Schorzenia tarczycy są częste u młodych kobiet. Zarówno nadczynność, jak i niedoczynność tarczycy mają wpływ na przebieg ciąży, zatem istotne jest przeprowadzenie skutecznych i dokładnych testów oceny funkcji tarczycy. Należy do nich: ocena poziomu TSH superczułą metodą, ocena całkowitej ilości T3 i T4 w surowicy oraz ocena poziomu wolnych T3 i T4 w surowicy, która jest bardziej przydatna z punktu widzenia klinicznego ze względu na wspomniany wcześniej, znaczny wzrost TBG pod wpływem estrogenów w okresie ciąży [27, 29].


Choroby tarczycy w ciąży

Nadczynność tarczycy wikła około 0,2% wszystkich ciąż. Choroba Gravesa - wole rozlane toksyczne jest przyczyną większości przypadków nadczynności tarczycy. Drugą co do częstości występowania tej patologii, jest toksyczne wole wieloguzkowe. Wole toksyczne wieloguzkowe i pojedyncze toksyczne gruczolaki stanowią razem mniej niż 10% przypadków nadczynności tarczycy w ciąży.

Choroba Gravesa jest schorzeniem autoimmunologicznym, w którym autoprzeciwciała przeciwko receptorowi TSH działają jako agoniści TSH. Nieznane są czynniki pobudzające produkcję tych autoprzeciwciał. Sugeruje się istnienie czynników genetycznych zarówno w chorobie Gravesa, jak i w zapaleniu tarczycy typu Hashimoto. Choroba Gravesa jest związana z antygenami zgodności tkankowej HLA-B8, DR5, DR3. Według niektórych poglądów również silny stres emocjonalny może wywołać chorobę Gravesa.

Wiele spośród objawów nadczynności tarczycy może również występować u kobiet ciężarnych w stanie eutyreozy, np. zmęczenie, wzrost apetytu, wymioty, tachykardia, nietolerancja gorąca, zwiększona ilość wydalania moczu. Dlatego też pomocne w ustaleniu współistnienia nadczynności tarczycy są inne objawy tej patologii, mniej typowe dla ciąży, np. drżenia palców, żywe odruchy, spadek wagi. Do najbardziej specyficznych objawów należą: osłabienie siły mięśni nóg, łzawienie oczu, obrzęki okołogałkowe, wytrzeszcz oraz podwójne widzenie.

Około 95% pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gravesa ma powiększoną tarczycę. Aktywność choroby Gravesa często "wybucha" spontanicznie podczas ciąży, co jest spowodowane towarzyszącymi ciąży nasilonymi procesami immunologicznymi. Choroba Gravesa zwykle ulega nasileniu w I trymestrze ciąży, natomiast w II i III trymestrze objawy jej ulegają złagodzeniu [3].

Nie leczona, utrzymująca się nadczynność tarczycy w ciąży stanowi ryzyko zagrożenia zarówno dla matki, jak i dla płodu. Powikłania dla ciężarnej to zagrożenie stanem przedrzucawkowym, zawałem serca, spadkiem masy ciała, infekcją oraz niedokrwistością [13].

Najbardziej niebezpiecznym powikłaniem nadczynności tarczycy jest przełom tarczycowy z towarzyszącym zespołem powikłań sercowo-naczyniowych. Ten rzadki i śmiertelny stan występuje u pacjentek z przetrwałą nadczynnością tarczycy, które dodatkowo zostały obciążone silnym stresem lub toksemią w czasie ciąży. Czynnikiem usposabiającym do przełomu tarczycy może być także sam poród [13].

Powikłania dla płodu to wzrost ryzyka samoistnego poronienia w czasie pierwszych 3 miesięcy ciąży, wzrost częstości wad wrodzonych, przedwczesna czynność skurczowa macicy, niska waga urodzeniowa lub obumarcie [13,37].

Tyreotoksykoza u płodu i noworodka jest kolejnym niebezpieczeństwem towarzyszącym chorobie Gravesa, które ocenia się na około 1% powikłań wszystkich ciąż u kobiet ze stwierdzoną chorobą Gravesa [15]. Przyczyną tego stanu jest pobudzenie tarczycy płodu przez matczyne przeciwciała przeciwko receptorowi TSH, które przechodzą przez łożysko. Nadczynność tarczycy może pojawić się u płodu tych kobiet, których tarczyca została poddana ablacji i które są w stanie eutyreozy uzyskanej drogą powyższego leczenia, ale które mają stale wysokie miano przeciwciał przeciwko antygenowi receptora TSH. W najbardziej zagrożonych przypadkach aktywność przeciwciał stymulujących wynosi ponad 500% aktywności surowicy kontrolnej.

Dla kobiet z grupy ryzyka konieczny wydaje się pomiar przeciwciał przeciwko receptorowi TSH w drugim trymestrze ciąży. Poziomy wskazujące na wzrost zagrożenia nadczynnością tarczycy u płodu stanowią wskazanie do hospitalizacji ciężarnej i wykonania badań ultrasonograficznych płodu. Potwierdzenie stanu nadczynności tarczycy u płodu jest wskazaniem do podania leków tyreostatycznych, które przechodzą przez łożysko [31].

Wyjątkowo zdarzają się przypadki nadczynności tarczycy powodowane pobudzeniem tarczycy przez wysokie poziomy hCG. Zjawisko to spotyka się w chorobach trofoblastu (ciąża zaśniadowa, nabłoniak kosmówkowy), niepowściągliwych wymiotach ciężarnych i innych stanach z towarzyszącym bardzo wysokim poziomem hCG. U pacjentek z nadczynnością tarczycy spowodowaną chorobami trofoblastu zwykle dominującymi objawami jest uczucie silnego zmęczenia i spadek wagi ciała [6, 25, 35, 38]. Inne typowe objawy nadczynności tarczycy, włączając wole, nie występują, co najprawdopodobniej jest spowodowane krótkim okresem pobudzenia tarczycy.Usunięcie tkanki zaśniadowej lub skuteczne leczenie nabłoniaka kosmówkowego powodują normalizację poziomów hormonów tarczycy w surowicy i ustąpienie objawów nadczynności. Nadczynność tarczycy z bardzo wysokim poziomem T3 i T4 i obniżonym poziomem TSH towarzyszy uporczywym wymiotom ciężarnych w około 20% [7,8,47]. Istnieją doniesienia o nadczynności tarczycy w przypadkach hiperplacentaryzacji z wysokim poziomem wartości hCG [18]. Obserwowano też przypadki umiarkowanie podwyższonych poziomów T3 i T4 w ciąży u kobiet z autonomicznymi guzkami tarczycy, które przed ciążą nie wykazywały cech nadczynności. Łagodne objawy nadczynności obserwowane u tych pacjentek w ciąży nie wymagały leczenia tyreostatycznego. Po porodzie poziomy wolnego T3 powróciły do prawidłowych wartości, a poziom wolnego T4 przez cały okres ciąży utrzymywał się w normie. Nie stwierdzono dowodów choroby autoimmunologicznej tarczycy, a przyczyną opisanego stanu był prawdopodobnie podwyższony poziom hCG.

Niezbędny do rozpoznania nadczynności tarczycy jest wyraźnie podwyższony poziom wolnej T4 lub wolnej T3 w połączeniu z obniżonym poziomem TSH. Przy prawidłowym poziomie TSH nadczynność tarczycy zostaje wykluczona z bardzo dużym prawdopodobieństwem. W przypadkach niejednoznacznych podwyższone miano przeciwciał przeciwtarczycowych, wole lub objawy oczne są pomocne w ustaleniu rozpoznania.

Rozpoznanie nadczynności tarczycy po raz pierwszy w ciąży z dużym prawdopobieństwem pozwala na rozpoznanie choroby Gravesa. Podaż jodu radioaktywnego i badanie scyntygraficzne tarczycy rutynowo przeprowadzane poza ciążą, są w okresie ciąży przeciwwskazane. U pacjentki z nadczynnością tarczycy i obecnością pojedynczego guza, którego średnica przekracza 3 cm, można z dużym prawdopodobieństwem rozpoznać gruczolak toksyczny. Wykluczenie choroby Gravesa lub guza autonomicznego tarczycy w przypadkach nadczynności tarczycy w ciąży sugeruje, że czynnikiem wyzwalającym ten stan jest sama ciąża. Z uwagi na potencjalnie szkodliwy wpływ każdej strategii leczenia na ciążę, jest wskazane prowadzenie prewencji tej patologii tarczycy.

Kobiety z nadczynnością tarczycy poza ciążą powinny być informowane o wpływie powyższej choroby na przebieg ciąży. Jod radioaktywny powinien być polecany jako ostateczna terapia tarczycy u tych kobiet, które jeszcze nie zachodziły w ciążę. Powyższa terapia pozwala zwykle na uzyskanie eutyreozy w okresie 6 miesięcy od czasu podania dawki jodu radioaktywnego. Ciąże po tym okresie są niemal zawsze możliwe do utrzymania.

Wybór postępowania w nadczynności tarczycy w ciąży obejmuje tylko obserwację, leki tyreostatyczne, b-blokery i leczenie operacyjne tarczycy. Terapia jodem radioaktywnym w ciąży jest przeciwwskazana [45]. Odpoczynek i wyłączenie zarówno emocjonalnego, jak fizycznego stresu mogą spowodować poprawę, zwykle jednak nie są wystarczające. Zarówno leczenie farmakologiczne, jak i operacyjne może mieć potencjalnie niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. U pacjentek z lekkim nasileniem objawów nadczynności tarczycy, u których nie obserwuje się zespołu sercowo-naczyniowego, a poziomy wolnej T3 i T4 są lekko podwyższone, zaleca się jedynie obserwację. Ocena kliniczna jest jedynym kryterium selekcji tej grupy pacjentek, które muszą być poddawane badaniom co 3-4 tygodnie podczas ciąży. Terapia może okazać się konieczna wówczas, gdy nasilenie objawów nadczynności tarczycy wzrośnie lub wystąpią jakiekolwiek komplikacje.

W Polsce dostępne są następujące preparaty tyreostatyczne: propylothiouracyl (PTU), metylothiouracyl i metizol. Mają one podobny wpływ na gruczoł tarczycy [11], metizol ma jednak 5-krotnie silniejsze działanie aniżeli PTU. Oba te leki zmniejszają syntezę T3 i T4 poprzez zahamowanie wbudowywania jodu organicznego w łączenia podwójnych cząsteczek jodowanej tyrozyny. Dodatkowa korzyść przy stosowaniu PTU, szczególnie we wczesnej fazie leczenia wynika z faktu, że PTU hamuje konwersję T4 do T3.

Oba te leki przechodzą przez łożysko i mogą hamować funkcję tarczycy płodowej, jednak PTU przechodzi słabiej aniżeli metizol. Pomimo tego jego stężenie w surowicy pępowinowej przekracza dwukrotnie stężenie w surowicy matki [16]. Efekty uboczne obu tych leków są podobne [11]. Najczęściej pojawia się zaczerwienienie skóry twarzy oraz bóle stawowe. Niebezpieczne objawy uboczne, występujące u około 0,5% pacjentów to agranulocytoza i uszkodzenie miąższu wątroby, a w bardzo rzadkich przypadkach martwica jej miąższu. Nie obserwowano teratogennego działania PTU [11].

PTU jest lekiem preferowanym w stanach nadczynności tarczycy w ciąży, ponieważ w mniejszym stopniu tłumi tarczycę płodu, która rozwija się od czwartego miesiąca ciąży. Wysokie dawki obu tych leków 800-1200 mg PTU dziennie lub 60-80 mg metizolu dziennie całkowicie hamują biosyntezę hormonów tarczycy. Dawki niższe od 450 mg PTU dziennie lub 30 mg metizolu są zwykle wystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu tyreostatycznego w okresie od 4 do 8 tygodni. Leki te mogą być podawane w pojedynczej dawce dziennej, częściej jednak stosuje się dawki trzykrotne, podzielone. Po uzyskaniu efektu tyreostatycznego na początku leczenia dawka powinna być zredukowana dla utrzymania stanu eutyreozy. Celem leczenia jest uzyskanie najniższej dawki skutecznej dla utrzymania poziomu wolnej T3 i T4 w surowicy na górnej granicy normy. Celem tej strategii jest minimalizacja powstania wola tarczycy u płodu.

Jeżeli przewlekle stosowana jest dawka większa aniżeli 300 mg PTU lub 30 mg metizolu dziennie, powoduje to niedoczynność tarczycy u płodu oraz wole płodowe. Przy długotrwałym podawaniu PTU w dawce około 300 mg dziennie lub metizolu około 20 mg dziennie wpływ na funkcję tarczycy jest minimalny, a wole płodowe powstaje rzadko [10]. Przebieg ciąży w tych przypadkach jest zwykle prawidłowy [10]. Konieczna jest ocena odpowiedzi ciężarnej pacjentki na thionamidy, w związku z czym co 3-4 tygodnie należy kontrolować poziom wolnej T3 i T4 w surowicy krwi ciężarnej. Gwałtowna poprawa tych parametrów oznacza konieczność redukcji dawek leków. W innym razie należy spodziewać się nadmiernego spadku poziomu T3 i T4.

Należy wziąć pod uwagę typową dla choroby Gravesa poprawę stanu klinicznego w II trymestrze ciąży [34]. Około 40% pacjentek może przerwać terapię thionamidami w II lub III trymestrze ciąży i pozostają one w stanie eutyreozy [33]. Gdy stan eutyreozy nie jest osiągnięty wówczas wystarczająca jest niska dawka PTU od 25-50 mg dziennie. Podczas terapii thionamidami rutynowo należy badać liczbę granulocytów i oceniać funkcję wątroby, gdyż może wystąpić łagodna granulocytopenia lub podwyższenie enzymów wątrobowych. W takich przypadkach tylko wyraźne pogorszenie wyników nakazuje przerwanie leczenia.

W pierwszych kilku miesiącach po porodzie aktywność choroby Gravesa często maleje [34]. Gdy wymagane jest podjęcie leczenia na nowo po okresie ciąży można je podjąć. Podczas laktacji PTU i metizol przedostają się do mleka, jednak PTU przechodzi do mleka w mniejszym stopniu aniżeli metizol i obecny jest w tak niskim stężeniu, że niemożliwe jest zahamowanie funkcji tarczycy dziecka [11, 41]. Amerykańska Akademia Pediatryczna uważa leczenie matki karmiącej propylothiouracylem za możliwe, jednak pod warunkiem kontroli poziomu TSH w surowicy dzieci karmionych przez te matki w 3 i 4 tygodniu życia [1]. b-blokery mogą być dodatkowo przydatne w leczeniu nadczynności tarczycy podczas ciąży, szczególnie w celu usunięcia objawów napięcia układu współczulnego. Propranolol i atenolol są bardziej preferowane od innych b-blokerów ponieważ hamują pozatarczycową konwersję T4 do T3. Przeciwwskazaniami do stosowania tych leków jest choroba obturacyjna płuc, blok serca, zawał serca oraz stosowanie insuliny. Długotrwałe stosowanie przez matkę b-blokerów może mieć niekorzystny wpływ na płód pod postacią opóźnienia wewnątrzmacicznego rozwoju płodu, bradykardii i hipoglikemii u płodu [32,41]. Mogą także spotęgować czynność skurczową mięśnia macicy [41]. Nasilenie tych objawów jest wprawdzie niskie [32], jednak najkorzystniejsze wydaje się krótkotrwałe stosowanie b-blokerów u kobiet ciężarnych z tyreotoksykozą, objawowymi drżeniami mięśniowymi oraz napadową tachyarytmią lub tachykardią.

Farmakologiczne leczenie tyreostatyczne jest preferowane w stosunku do leczenia chirurgicznego, należy bowiem rozważyć potencjalnie szkodliwe skutki znieczulenia ogólnego oraz wpływ stresu operacyjnego na przebieg ciąży. Znieczulenie ogólne podczas organogenezy może mieć skutki teratogenne lub też spowodować wystąpienie przedwczesnej czynności skurczowej mięśnia macicy krótko po operacji. Inne powikłania w postaci trwałej niedoczynności przytarczyc lub uszkodzenia nerwu krtaniowego zwrotnego występują u około 1% wszystkich operowanych. Istnieją jednak przypadki objawów alergii na PTU lub metizol u ciężarnych z nadczynnością tarczycy, ciężka postać tyreotoksykozy wymagająca stosowania większych dawek aniżeli 300 mg PTU dziennie, duże wole uciskające na tchawicę lub podejrzenie złośliwych zmian. W takich przypadkach jest konieczne podjęcie operacyjnego leczenia - subtotalnej strumektomii. Optymalnym okresem przeprowadzenia operacji jest II trymestr ciąży. Przed operacją stan nadczynności tarczycy powinien być opanowany jak najlepiej, by zmniejszyć ryzyko powikłań. Przygotowanie do operacji powinno być krótkie - około 3-7 dni. W tym czasie jest konieczne stosowanie deksamethazonu, b-blokeru oraz jodu nieorganicznego (np. płyn Lugola w dawce 3 krople dziennie). Leki te zwykle powodują znaczną poprawę i pozwalają na przeprowadzenie operacji bez ryzyka przełomu tarczycy [41].

Niedoczynność tarczycy w ciąży jest najczęściej spowodowana przewlekłym limfocytarnym zapaleniem tarczycy (choroba Hashimoto) lub też wcześniejszym leczeniem ablacyjnym tarczycy wysoką dawką J131 lub leczeniem chirurgicznym tarczycy. Rozpoznanie choroby Hashimoto potwierdza obecność wola tarczycy oraz podwyższonego poziomu przeciwciał przeciwtarczycowych antyperoksydazowych. Objawy niedoczynności tarczycy są trudne do uchwycenia w okresie ciąży, w której może towarzyszyć wiele objawów, takich jak: zmęczenie, zaparcie stolca, retencja płynów lub zespół cieśni nadgarstka. Inne objawy niedoboru hormonów tarczycy to: nietolerancja zimna, sucha, pogrubiała skóra.

W przypadkach łagodnej lub umiarkowanej niedoczynności tarczycy tylko odchylenia w badaniu fizykalnym - powiększenie tarczycy w 95% choroby Hashimoto naprowadzają na rozpoznanie tej choroby. W przypadkach cięższych obserwuje się zwolnienie mowy, niski schrypnięty głos, pogrubiały język, osłabienie lub zniesienie odruchów.

Umiarkowana lub ciężka niedoczynność tarczycy w ciąży jest związana ze zwiększonym ryzykiem powikłań i nieprawidłowym przebiegiem ciąży [12, 37].

W przeprowadzonych badaniach autoimmunologiczne schorzenia tarczycy u ciężarnych były skojarzone z podwójną częstością występowania samoistnych poronień, niezależnie od tego, czy u tych kobiet stwierdzano objawy niedoczynności tarczycy [21, 46]. Niedoczynność tarczycy u matki hamuje prawidłowy rozwój centralnego układu nerwowego u płodu.

Opierając się na na licznych badaniach wykazano, że duży procent kobiet z niedoczynnością tarczycy wymaga zwiększonych dawek T4 podczas ciąży w celu utrzymania eutyreozy [28, 42, 48]. Dawka T4 stosowana w czasie ciąży w przypadkach niedoczynności tarczycy powinna być zwiększona o 30-50% [42, 48]. Kobiety ciężarne z niedoczynnością tarczycy leczone substytucyjnie powinny mieć oznaczany poziom TSH w 6, 8 tygodniu oraz VI miesiącu ciąży w celu oceny zapotrzebowania na T4. Średnia dawka, utrzymująca kobietę z niedoczynnością tarczycy w stanie eutyreozy w ciąży to 150 mg L-tyroksyny dziennie. Po porodzie dawka T4 powinna być redukowana do wartości utrzymujących prawidłowy poziom TSH przed ciążą.

Guzki tarczycy są często przypadkowo stwierdzane podczas ciąży, a większość z nich jest nieszkodliwa. Około 10% guzków tarczycy ma charakter złośliwy, a około 5-10% to autonomicznie działające gruczolaki, z których część powoduje objawy tyreotoksykozy. Niektóre guzki tarczycy są spowodowane zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, co może stanowić pierwszą oznakę niedoczynności tarczycy. Zatem guzki tarczycy rozpoznane podczas ciąży upoważniają do badań, które obejmują ocenę poziomu TSH z ewentualnym poziomem wolnej T3 i T4, poziomu przeciwciał przeciwtarczycowych oraz biopsję cienkoigłową. Ocena miana poziomu przeciwciał przeciwtarczycowych jest przydatna przy podejrzeniu zapalenia tarczycy typu Hashimoto, szczególnie wówczas, gdy wynik biopsji cienkoigłowej jest niejednoznaczny. Badania ultrasonograficzne są przeprowadzane w celu morfologii guzków tarczycy, nie wykluczają one jednak możliwości wykonania biopsji cienkoigłowej. Badanie scyntygraficzne tarczycy jest podczas ciąży przeciwwskazane.

Ciąża nie zmienia naturalnego przebiegu raków tarczycy o wysokim stopniu zróżnicowania (pęcherzykowe lub brodawkowate). Podejrzenie procesu złośliwego w badaniu histopatologicznym nie jest wskazaniem do zakończenia ciąży. Prawdopodobieństwo przejścia raka pęcherzykowego lub brodawkowatego z postaci uleczalnej do nieuleczalnej jest w ciąży nikłe. Jeżeli rak tarczycy jest rozpoznany w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży, to należy rozważyć leczenie chirurgiczne w drugim trymestrze ciąży.

Zaburzenia czynności tarczycy po porodzie są najczęściej spowodowane bezbólowym lub podostrym zapaleniem tarczycy [2, 17, 19, 23, 40]. Jest to postać autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, które różni się histologicznie zarówno od zapalenia tarczycy typu Hashimoto, jak i od bólowej postaci podostrego, granulocytarnego zapalenia tarczycy. Uważa się, że u około 5% kobiet białej rasy w okresie poporodowym rozwijają się zaburzenia funkcji tarczycy. Stan ten rozpoczyna się zwykle pomiędzy pierwszym i czwartym miesiącem po porodzie, charakteryzuje się bezbólowym wolem z towarzyszącą nad- lub niedoczynnością tarczycy. Często stwierdza się obecność przeciwciał przeciwtarczycowych.

Dwie trzecie ciężarnych kobiet w stanie eutyreozy, u których stwierdza się podwyższony poziom przeciwciał mikrosomalnych wykazuje co najmniej biochemiczne cechy poporodowej dysfunkcji tarczycy [23]. W podostrej postaci poporodowego zapalenia tarczycy obserwuje się na początku fazę nadczynności z następującą fazą niedoczynności tarczycy, a większość przypadków obecne ma wole [2, 36].

Faza nadczynności występuje zwykle w pierwszych trzech miesiącach po porodzie i trwa przez kilka tygodni, nawet do 3 miesięcy. Rozległe uszkodzenie miąższu tarczycy, dokonujące się w tym okresie, powoduje uwolnienie do krążenia dużej ilości T3 i T4, które były pierwotnie syntetyzowane i magazynowane w gruczole tarczycy. Poziom wolnej T3 i T4 jest zwykle podwyższony, a poziom TSH obniża się. Wychwyt J131 przez tarczycę jest niski, co jest badaniem charakterystycznym, przydatnym w różnicowaniu nadczynnej fazy poporodowego zapalenia tarczycy od choroby Gravesa. Poziom przeciwciał antytyreoglobulinowych i antytyreoperoksydazowych jest często obecny, ale tylko w niskim mianie, lub też może być całkowicie nieobecny. Faza nadczynności w poporodowym zapaleniu tarczycy ulega samoistnemu wygaszeniu. Leki tyreostatyczne są nieskuteczne, ponieważ hormony tarczycy nie są syntetyzowane w sposób ciągły. Leki b-adrenolityczne mogą być przydatne w przypadku silnie wyrażonych objawów klinicznych.

Następna faza podostrego zapalenia tarczycy to faza niedoczynności. Kobiety z niedoczynnością poporodową tarczycy częściej wykazują objawy depresji i zaburzenia koncentracji [23]. Stan ten wymaga leczenia substytucyjnego. Podostre zapalenie tarczycy ulega całkowitemu wygaszeniu w około 70% przypadków [36, 40]. Jednak u około 30% pacjentek stwierdza się trwałą niedoczynność tarczycy lub wole. Nasilenie niedoczynności tarczycy w podostrym poporodowym zapaleniu tarczycy jest znacznie większe, aniżeli analogiczne powikłanie po przebyciu podostrego zapalenia tarczycy poza okresem poporodowym.

Niektórzy autorzy opisują przypadki pacjentek z przetrwałym wolem w stanie eutyreozy po przebyciu podostrego poporodowego zapalenia tarczycy, u których niedoczynność tego gruczołu rozwinęła się po latach. U tych pacjentek również stwierdza się podwyższony poziom przeciwciał przeciwtarczycowych, co nakazuje okresową kontrolę funkcji tarczycy.

Stany patologii tarczycy towarzyszące ciąży wymagają wnikliwej obserwacji i diagnostyki we wczesnym okresie ciąży, gdyż odpowiednio podjęte i właściwie stosowane leczenie farmakologiczne lub operacyjne stwarza możliwość donoszenia i urodzenia zdrowego dziecka.


Thyroid function and pathology in pregnancy Aspects of treatment

Summary
Pregnancy itself has an influence on thyroid gland function. In early pregnancy raised level of hCG induces slight TSH suppression and may causes transient thyreotoxicosis. Increased serum level of Thyroid Binding Globulin (TBG), increased production of estrogens is the cause of increased thyroid size from 10% to 30% in areas of borderline dietary iodine deficiency. Pathologic function of thyroid - both hyper- and hypothyreosis in pregnancy have and influence on fetus. Hypothyreosis causes increased percent of perinatal mortality, high frequency of congenital failures, low birth weight and in serious cases - fetus thyreotoxicosis. This pathology requires oral drugs in the first trimester of pregnancy. In some particular situations operation is indicated. Hyperthyreosis in pregnancy inhibits normal development of fetus' central nervous system. Pregnant hypothyroid women required increased doses of L-thyroxine from 30-50% of outcome doses.


Piśmiennictwo
[1] American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. The transfer of drugs and other chemicals into breast milk. Pediatrics. 1983, 375.
[2] Amino N., Mori H., Iwatani Y. i wsp.: High prevalence of trancient post-partum thyrotoxicosis and hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 1982, 306, 849.
[3] Amino N., Tanizawa O., Mori H. i wsp.: Aggravation of thyreotoxicosis in early pregnancy and after delivery in Graves' disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982, 55, 108.
[4] Avruskin T. W., Mitsuma T., Shenkman L. i wsp.: Measurement of free and total serum T3 and T4 in pregnant subjects and neonates. Am. J. Med. Sci: 1976, 271, 309.
[5] Ballabio M., Poshyachinda M., Ekins R. P.: Pregnancy induced changes in thyroid function: role of human chorionic gonadotropin as putative regulator of maternal thyroid. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 73, 824.
[6] Berghout A., Endert E., Wiersinga W.M., Touber J. L.: The application of an immunoradiometric assay of plasma thyrotropin (TSH-IRMA) in molar pregnancy. J. Endocrinol. Invest. 1988, 11, 15.
[7] Bober S. A., McGill A.C., Tunbridge W. M. G.: Thyroid function in hyperemesis gravidarum. Acta Endocrinol. 1986, 111, 404.
[8] Bouillon R., Naesens M., Van Asche F. A. i wsp.: Thyroid function in patients with hyperemesis gravidarum. Am. J. Obstet. Gynecol. 1982, 143, 922.
[9] Burrow G. N., Polackwich R., Donabedian R.: The hypothalamic-pituitary-thyroid axis in normal pregnancy. w: Perinatal thyroid physiology and disease. Pod red.: Fisher D. A., Burrow G. N. New York. Raven Press. 1975, 1.
[10] Cheron R. G., Kaplan M. M., Larsen P. R. i wsp.: Neonatal thyroid function after propylthiouracil therapy for maternal Graves' disease. N. Engl. J. Med. 1981, 304, 525.
[11] Cooper D. S.: Anthythyroid drugs. N. Engl. J. Med. 1984, 311, 1353.
[12] Davis L. E., Leveno K. J., Cunningham F. G.: Hypothyroidism complicating pregnancy. Obstet. Gynecol. 1988, 72, 108.
[13] Davis L. E., Lucas M. J., Hankins G. D. V. i wsp.: Thyreotoxicosis complicating pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989, 160, 63.
[14] Fisher D. A., Lehman H., Lackey C.: Placental transfer of thyroxine . J. Clin. Endocrinol. Metab. 1964, 24, 393.
[15] Fisher D. A.: Pathogenesis and therapy of neonatal Graves' diseases. Am. J. Dis. Child. 1976, 130, 133.
[16] Gardner D. F., Cruikshank D. P., Hays P. M., Cooper D. S.: Pharmacology of propylthiouracil (PTU) in pregnant hyperthyroid women: correlation of maternal PTU concentrations with cord serum thyroid function tests. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 62, 217.
[17] Gerstein H. C.: How common is postpartum thyroiditis? A methodologic overview of the literature. Arch. Intern. Med. 1990, 150, 1397.
[18] Ginsberg J., Lewanczuk R. Z., Honore L. R. H. i wsp.: Hyperplacentosis: a new cause of hyperthyroidism. Program of the 65th Meeting of the American Thyroid Association. Thyroid. 1991, 1(suppl. 1), 10.
[19] Ginsberg J., Walfish P. G.: Post-partum transient thyrotoxicosis with painless thyroiditis. Lancet. 1977, 1, 1125.
[20] Glinoer D., De Nayer P., Bordoux P. i wsp.: Regulation of maternal tryroid during pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990, 71, 226.
[21] Glinoer D., Fernadez Soto M., Bordoux P. i wsp.: Pregnacy in patients with mild thyroid abnormalities: maternal and neonatal repercussions. J. Clin. Endocrinol.. Metab. 1991, 73, 421.
[22] Harada A., Hershman J. M., Reed A. W. i wsp.: Comparison of thyroid stimulators and thyroid hormone conentrations in sera of pregnant women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979, 48, 793.
[23] Hayslip C. C., Fein H. G., O'Donell V. M.: The value of serum antimicrosomal antibody testing in screening for symptomatic postpartum thyroid dysfunction. Am. J. Obstet. Gynecol. 1988, 159, 203.
[24] Hidal J. T., Kaplan M. M.: Characteristics of thyroxine 5'-deiodination in cultured human placental cells. Regulation by iodothyronines. J. Clin. Invest. 1985, 76, 947.
[25] Higgins H. P., Hershman J. M., Kenimer J. G. i wsp.: The thyrotoxicosis of hydatiform mole. Ann. Intern. Med. 1975, 83, 307.
[26] Kaplan M.: The maternal thyroid and parathyroid glands. w: Maternal-fetal endocrinology. Pod red.: D. Tulchinsky. W.B. Saunders Company. 1994, 132.
[27] Kaplan M. M., Hamburger J. I.: Nonthyroidal causes of abnormal thyroid function test results. J. Clin. Immunoassay. 1989, 12, 90.
[28] Kimura M., Amino N., Tamaki H i wsp.: Physiologic thyroid activation in normal early pregnancy is induced by circulating hCG. Obstet. Gynecol. 1990, 75, 775.
[29] Larsen P. R., Alexander N. M., Chopra I. L. i wsp.: Revised nomenclature for tests of thyroid hormones and thyroid-related proteins in serum. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 64, 1089.
[30] Levy W. J., Schumacher O. P, Gupta M.: Treatment of childhood Grave's disease. A review with emphasis on radioiodine treatment. Cleve. Clin. J.Med. 1988, 55, 373.
[31] Levy W. J., Schumacher O. P., Gupta M.: Treatment of childhood Grave's disease. A reviev with emphasis on radioiodine treatment. Cleve. Clin. J. Med. 1988, 55, 373.
[32] Mabie W. C., Sibai B.: Chronic hypertension and antihyhertensitive drugs. w: Principles and practice of medical therapy in pregnancy. Pod red.: Gleicher N. i wsp. Wyd. 2. Norwalk C.T., Appleton & Lange, 1992, 888.
[33] Momotani N., Noh J., Oyanagi H. i wsp.: Antithyroid drug therapy for Graves' disease during pregnancy. Optimal therapy for fetal thyroid status. N. Eng. J.Med. 1986, 315, 24.
[34] Mori M., Amino N., Tamaki H. i wsp.: Morning sickness and thyroid function in normal pregnancy. Oobstet. Gynecol. 1988, 72, 355.
[35] Nagataki S., Mizune M., Sakamoto S. i wsp.: Thyroid function in normal pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977, 44, 254.
[36] Nikolai T. F., Turney S. L., Roberts R. C.: Postpartum lymphocytic thyroiditis. Prevalence, clinical course. Arch. Intern. Med. 1987, 147, 221.
[37] Niswander K. R., Gordon M.: The Collaborative Perinatal Study of the National Institute of neurological Disease and Stroke: The Women ant Their Pregnancies. Washington, D. C.: U. S. Department of Health, Education and Welfare. 1972, 246.
[38] Norman R. J., Green-Thompson R. J., Jialal I. i wsp.: Hyperthyroidism in gestational throphoblastic neoplasia . Clin. Endocrinol. 1981, 15, 395.
[39] Osathanondh R., Tulchinsky D., Chopra I. J.: Total and free thyroxine and triiodothyronine in normal and complicated pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1976, 42, 98.
[40] Othman S., Philips D. I. W., Parkes A. B. i wsp.: A long-term follow-up of postpartum thyroiditis. Clin. Endocrinol. 1990, 32, 559.
[41] Pawlikowski M.: Zarys endokrynologii klinicznej. PZWL, Warszawa, 1992, 61.
[42] Pekonen F., Teramo K., Ikonen E. i wsp.: Women on thyroid hormone therapy: pregnancy course, fetal outcome, and amniotic fluid thyroid level. Obstet. Gynecol. 1984, 63, 635.
[43] Raiti S., Holsman G.B., Scott R. L., Blizzard R. M.: Evidence for the placental transfer of triiodothyronine in human beings. N. Engl. J.Med. 1967, 277, 456.
[44] Roti E., Gnudi A., Braverman L. E.: The placental transport, synthesis and metabolism of hormones and drugs which affect thyroid function. Endocr. Rev. 1983, 4, 131.
[45] Sarkar S. D., Beierwaltes W. H., Gil S. P., Cowley B. J.: Subsequent fertility and birth histories of children and adolescents treated with 131I for thyroid cancer. J. Nucl. Med. 1976, 17,460.
[46] Stagnaro-Gren A., Roman S. H., Cobin R. H. i wsp.: Detection of at-risk pregnancy by means oh highly sensitive assays for thyroid autoantibodies. JAMA, 1990, 264, 1422.
[47] Swaminathan R., Chin R. K., Lao T. T. H. i wsp.: Thyroid function in hyperemesis gravidarum. Acta. Endocrinol. 1989, 120, 155.
[48] Tamaki H., Amino N., Takeoka K. i wsp.: Thyroxine requirements during pregnancy for replacement therapy of hypothyroidism. Obstet. Gynecol. 1990, 76, 230.
[49] Voz M. L., Peers B., Belayew A., Martial J. A.: Characteristics of an unusual thyroid response unit in the promoter of the human placental lactogen gene. J. Biol. Chem. 1991, 266, 13397.
[50] Vulsma T., Gons M. H., de Vijlder J. J. M.: Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. N. Engl. J. Med. 1989, 321, 13